Med hladno vojno v osemdesetih letih sovjetski tajni agenti opazujejo profesorja Henryja Jonesa, ko mu neznani mladenič prinese kodirano sporočilo starega kolega Henryja Oxleyja. Sovjetski agenti, ki jih vodi Irina Spalko, sledijo Jonesu in mlademu Muttu v Peru.

S pomočjo Oxleyjevega sporočila tam najdeta legendarno lobanjo, ki je narejena iz enega samega kosa kremenjaka. Indiana Jones mora lobanjo prenesti na njeno prvotno mesto, toda Irina jo hoče zase, saj bo na ta način pridobila moč, s katero lahko ogrozi obstoj zahodnega sveta.