Sherlock Holmes (Will Ferrell) in dr. Watson (John C. Reilly) se vračata v satirični komediji, kjer morata z močjo logike in lastno iznajdljivostjo razrešiti skrivnostni primer umora v Buckinghamski palači. Zločin se zdi nedvoumen in preprost, saj vse sledi vodijo k zloglasnemu profesorju Jamesu Moriartyju, genialnemu kriminalnemu blaznežu ter dolgoletnemu nasprotniku detektivske dvojice. Vendar se pojavljajo vedno nove sledi in dokazi, slavni detektiv in njegov prijatelj pa morata ujeti morilca, še preden bi njegova naslednja žrtev postala sama kraljica.