Saga o legendarnem revolverašu s kitaro, imenovanem Mariači (Antonio Banderas), se nadaljuje z akcijsko pustolovščino "Bilo je nekoč v Mehiki". Ozadje nove pripovedi predstavljajo revolucija, pohlep in maščevanje.
Po izgubi žene in hčerke se Mariači umakne v samoto. Med ljudi se vrne potem, ko ga pokvarjeni agent CIE Sands (Johnny Depp) najame, da bi preprečil umor mehiškega predsednika po naročilu šefa narkomafije Barrilla (Willem Dafoe).
Mariačija pa žene še nekaj: silna žeja po krvavem maščevanju. Pridružita se mu tudi njegova zvesta prijatelja Lorenzo (Enrique Iglesias) in Fideo (Marco Leonardi) in legenda o Mariačiju bo dobila nove razsežnosti.