Robert Downey Jr. se vrača kot najslavnejši svetovni detektiv Sherlock Holmes, Jude Law pa kot njegov zvesti pomočnik dr. Watson. Sherlock Holmes je bil od nekdaj najbolj bistroumen mož daleč naokrog. Vsaj doslej je bilo tako.

Pojavi se namreč novi zločinski veleum, profesor Moriarty (Jared Harris), ki se lahko s Holmesom enakovredno kosa v bistroumnosti, poleg tega pa ga ženeta neomajna zloba in popolno pomanjkanje vesti, s čimer utegne celo ugnati slavnega detektiva.

Moriarty načrtuje, da bo obogatel s proizvodnjo naslednje generacije vojnega orožja. Tega bodo velike svetovne sile prisiljene uporabiti druga proti drugi, po tem, ko mu bo uspelo izzvati prvo svetovno vojno. Dinamičnemu duetu se na njuni pustolovščini pridružita živahna Simza (Noomi Rapace) in Sherlockov bolj iznajdljiv, in tudi bolj nor, starejši brat Mycroft (Stephen Fry).