Sicario načenja novo poglavje. V vojni proti mamilom ni nobenih pravil. Ko ameriška vlada posumi, da so se karteli lotili tihotapljenja teroristov prek meje z ZDA, zvezni agent Matt Graver (Josh Brolin) pokliče skrivnostnega Alejandra (Benicio Del Toro), čigar družino je umoril šef enega od kartelov.

Alejandro naj bi vojno zaostril z ne ravno zakonitimi prijemi: ugrabi hčerko šefa kartela, da bi še podžgal spopade med sovražnimi karteli. A ker je dekle pri vsem tem zgolj nedolžna civilna žrtev, je odločitev o njeni usodi v rokah obeh mož, ki začneta dvomiti v upravičenost tega, za kar se bojujeta.